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Leberkrebsforschung
Systemmedizinisches Forschungsnetz zur Früherkennung und Prävention von Leberkrebs - BMBF Verbundprojekte: C-TIP-HCC und SMART-NAFLD (Förderkennzeichen: 031L0257F 031L0256D).
C-TIP-HCC
Entwicklung eines Mechanismus-basierten Multiskalenmodells zur Dissektion des tipping points von Leberzirrhose zum Hepatozellulärem Karzinom (HCC).
SMART-NAFLD
Ein systemmedizinischer Ansatz zur Früherkennung und Prävention des hepatozellulären Karzinoms bei Nicht-Alkoholischer Fettlebererkrankung.
C-TIP-HCC
Entwicklung eines Mechanismus-basierten Multiskalenmodells zur Dissektion des tipping points von Leberzirrhose zum Hepatozellulärem Karzinom (HCC).
Eine günstige Prognose für HCC-Patienten wird dadurch eingeschränkt, dass die kurativen Behandlungsmöglichkeiten von der Früherkennung abhängen. Die derzeit verfügbaren Verfahren sind jedoch nicht sensitiv genug, um das zu gewährleisten.
Robuste und zuverlässige Methoden zur Identifizierung von Patienten in sehr frühen Stadien der Tumorentwicklung würden sowohl das Zeitfenster für kurative Behandlungsoptionen deutlich vergrößern, als auch Wege für neuartige therapeutische Interventionen eröffnen. Optimal wäre ein nicht-invasives Instrumentarium, mit dem Patienten mit chronischen Lebererkrankungen identifiziert werden können, bei denen ein hohes Risiko besteht, ein HCC zu entwickeln. Die Entwicklung einer Leberzirrhose ist dabei ein gemeinsamer Risikofaktor aller chronischen Lebererkrankungen für die Entwicklung eines HCC.
Im Rahmen des Projektes sollen über einen systemmedizinischen Ansatz messbare Signaturen aus Gewebe- und Zellparametern bei Patienten mit chronisch entzündlicher Lebererkrankung und Leberzirrhose identifiziert werden, die für die Überschreitung des tipping point (TIP) von der Leberzirrhose zum HCC entscheidend sind. Dabei wird der TIP als das Stadium einer Leberzirrhose definiert, in welchem geringfügige Veränderungen zellulärer und Gewebs-Faktoren ein Mikromilieu erzeugen, welches für die Gewebereaktion in Richtung bösartige Transformation und Krebszellenentwicklung treiben. Das Endziel ist die Etablierung eines "mechanistischen Multiskalenmodells zur Beschreibung dynamischer Veränderungen der Regenerationsknoten über den TIP hinweg in Richtung HCC-Entwicklung bei Patienten mit Zirrhose, um eine frühzeitige Überwachung und Intervention zu erleichtern.
Primäre humane Hepatozyten in definierter Qualität und Quantität sind für die Entwicklung funktionaler und reproduzierbarer in vitro Lebermodelle sind Primäre humane Hepatozyten in definierter Qualität und Quantität von großer Bedeutung. In diesem Zusammenhang werden sie sowohl für metabolische und hepatotoxische Analysen benötigt wie auch um regenerative und pathophysiologische Vorgänge der Leber und ihre komplexen Wirkmechanismen zu erforschen.
Wir isolieren unsere primären humanen Hepatozyten aus Leberresektaten mit Hilfe der Zwei - Schritt EGTA / Kollagenase - Perfusions Technik. Die erhaltenen Zellfraktionen werden durch Percoll-Dichtegradientenzentrifugationen gereinigt. Die isolierten hepatischen Primärzellen werden zur Klärung verschiedener wissenschaftlicher Fragestellungen an die Kooperationspartner des Netzwerkes verteilt.
SMART-NAFLD
Ein systemmedizinischer Ansatz zur Früherkennung und Prävention des hepatozellulären Karzinoms bei Nicht-Alkoholischer Fettlebererkrankung.
Weltweit führt die massive Zunahme an Fettleibigkeit zu einem alarmierenden Anstieg an Nicht-alkoholischen Lebererkrankungen (NAFLD). Es ist zu erwarten, dass diese Entwicklung einen dramatischen Anstieg an Leberkrebserkrankungen, insbesondere der häufigsten Form, dem hepatozellulären Karzinom (HCC), verursachen wird. Gegenwärtig leiden bereits 25% der Weltbevölkerung an NAFLD. Eine NAFLD kann zu nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH), Leberfibrose/Zirrhose und HCC fortschreiten, dass nach wie vor eine der Krebserkrankungen mit der höchsten Mortalitätsrate ist.
Eine besondere Herausforderung besteht darin, dass NAFLD-assoziierte HCCs aus noch unbekannten Gründen nicht nur im Zusammenhang mit einer fortgeschrittenen Leberfibrose/Zirrhose auftreten, sondern ein Drittel der NAFLD-assoziierten HCCs in nichtzirrhotischem Lebergewebe entstehen. Daher wird der Tumor oft erst in einem späten, unheilbaren Zustand erkannt. Jedoch sind die Gründe für diese Ungleichverteilung unbekannt. Daher werden innovative Strategien zur Früherkennung von NAFLD-Patienten mit hohem HCC Risiko dringend benötigt.
Eine zentrale Hypothese in SMART-NAFLD ist, dass frühe Veränderungen in den verknüpfenden Stoffwechsel- und Signalnetzwerken die NAFLD-induzierte HCC Bildung fördern. Um NAFLD-Patienten mit hohem Risiko für ein HCC zu identifizieren, ist es unbedingt erforderlich diese Zusammenhänge aufzuklären. Bei einer Früherkennung eines HCC kann eine chirurgische Entfernung des Tumors noch möglich sein, was nach wie vor die einzig verfügbare kurative Therapie bei Leberkrebs ist. Hierfür ist es unerlässlich neue Ansätze zu entwickeln, um das regenerative Potenzial der Leber verlässlich zu beurteilen und um Entscheidungskriterien für die kurative chirurgische Therapie von frühen Läsionen zu etablieren und damit die Krebsmortalität signifikant zu reduzieren. Um diese dringende klinische Herausforderung zu adressieren, verfolgt das interdisziplinäres Team, bestehend aus Ärzten, klinischen Wissenschaftlern, Zellbiologen, Systembiologen sowie Theoretikern aus den Bereichen Physik und Bioinformatik in SMART-NAFLD einen integrativen systemmedizinischen Ansatz, der auf Arbeiten im LiSyM Netzwerk aufbaut, wie z.B. der Entwicklung dynamischer Signalwegmodelle der durch den Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF) oder durch pro-inflammatorische Faktoren induzierten Signaltransduktion in Hepatozyten sowie Gewebemodelle der Lebersteatose. Weiterhin kann auf neueste Technologien wie beispielsweise den Einsatz künstlicher Intelligenz für die Mustererkennung und bereits etablierte Methoden der quantitativen Proteomik zurückgegriffen werden. Zu diesem Zweck wird in SMART-NAFLD ein neuer Modellierungsansatz entwickelt, das auf essentielle Stoffwechselreaktionen zugeschnitten ist, um metabolische Netzwerke mit dynamischen Modellen der Signaltransduktion zu verbinden. Damit soll die Früherkennung von NAFLD-Patienten verbessert werden, bei denen das Risiko besteht, dass die Erkrankung zu HCC fortschreitet. Zudem soll eine Bewertung des Regenerationspotenzials der Leber einzelner Patienten ermöglicht werden, um eine chirurgische Resektion in Fällen zu ermöglichen, in denen krebsartige Läsionen aufgetreten sind.
Die Integration von Signaltransduktion und Stoffwechsel in einem neuen Modellierungskonzept ist hierbei für eine Entschlüsselung tumorfördernder Mechanismen in NAFLD unerlässlich.