Molekular- und zellbiologisches Forschungslabor

Das molekular- und zellbiologische Forschungslabor der Allgemeinchirurgie untersucht unter der Leitung von Frau PD Dr. rer. nat. Claudia Rubie unterschiedliche Fragestellungen zu Grundlagen der Regulation von Adipositas, Alterungsprozessen, Tumorentstehung, Tumorprogression und Metastasierung.

Ein Schwerpunkt unseres Forschungslabors befasst sich mit Fragestellungen zu Grundlagen der Regulation von Alterungsprozessen. Aktuell haben wir regulatorische Zusammenhänge zwischen mTOR (mechanistic Target of Rapamycin), einem zentralen Signalprotein des Insulinstoffwechselweges und spezifischen miRNAs aufgeklärt. Wir konnten eine mikroRNA identifizieren, die mTOR spezifisch reguliert und wir konnten in vivo wie auch in vitro zeigen, dass mTOR durch diese mikroRNA altersabhängig aberrant reguliert wird.

In einem weiteren Projekt untersuchen wir Veränderungen der DNA-Methylierung im Verlauf des Alterungsprozesses. Mit dieser Zielsetzung haben wir regulatorisch relevante CpG-Stellen identifiziert, die im Alter signifikant unterschiedlich methyliert sind. Die CpG-Stellen, die die auffälligste differentielle Methylierung zwischen jungen und alten Probanden aufwiesen, wurden Genen zugeordnet. Auf diese Weise haben wir bereits verschiedene signifikant altersabhängig aberrant methylierte Gene gefunden. Es handelt sich hierbei unter anderem um Tumorsuppressorgene, deren altersassoziierte Hypermethylierung und in deren Folge herunterregulierte Genexpression eine entscheidende Rolle für die Tumorentstehung spielt.

Aktuell stehen auch molekular- und zellbiologische Untersuchungen metabolischer Signalwege zur Klärung von Entstehung und Verlauf der Adipositas Erkrankung im Fokus unserer Arbeit. Adipositas wird heute nicht mehr als konstitutionelle Normvariante verstanden, sondern als chronische Erkrankung, die mit einem erhöhten Morbiditäts– und Mortalitätsrisiko einhergeht. MTOR ist als Schlüsselenzym einer Signalkaskade, die eng mit dem Insulinsignalweg gekoppelt ist, ein zentraler molekularer Schalter ist, der den Lipid- und Glukose Metabolismus sowie das Zellwachstum kontrolliert. Eine Fehlfunktion dieses Moleküls begünstigt die Entstehung von Diabetes mellitus Typ 2, einer Erkrankung, deren Risiko durch Adipositas stark erhöht ist. Da wir die Bedeutung der mikroRNA regulierten mTOR-Expression bereits für die Diabetes mellitus Erkrankung zeigen konnten, untersuchen wir nun auch die Adipositas in Bezug auf den IGF/mTOR Signalweg und diesen regulierende mikroRNAs. Wir haben zudem auch beobachtet, dass unmittelbar nach der Operation der Bedarf an Antidiabetika aus noch ungeklärten Gründen rapide abnimmt. Wir vermuten, dass auch dieses Phänomen mit dem mTOR Signalweg zusammenhängen könnte und wollen daher durch die Untersuchung dieses Signalweges auch dieser Fragestellung nachgehen.

Des Weiteren wollen wir epigenetische Veränderungen, die mit der Entwicklung von Adipositas zusammenhängen, aufklären. Eine aktuelle Genomweite Studie hat bereits einen Genort identifiziert, der bei adipösen Probanden im Vergleich zu nicht-adipösen ein verändertes Methylierungsmuster zeigte. Es ist vorstellbar, dass zukünftig epigenetische Marker neben genetischen Markern dafür eingesetzt werden können, eine Prädisposition für Adipositas zu erkennen und die Therapie zu verbessern. Daher wollen wir epigenetisch differenziell methylierte Adipositas assoziierte Gene finden und deren Expression, Regulation und funktionelle Bedeutung für Entstehung und Verlauf der Adipositas untersuchen.