Kompetenzzentrum der Nierentumorstudien der GPOH und SIOP-RTSG

Seit 1993 stellt die Klinik für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie das Kompetenzzentrum für kindliche Nierentumorstudien in der GPOH (Gesellschaft für Pädiatrischen Onkologie und Hämatologie) dar. Im selben Jahr schloss sich die GPOH der Internationalen Gesellschaft für Kinderonkologie (SIOP - Société internationale d'oncologie pédiatrique) an, um an deren prospektiven multizentrischen und randomisierten Studien teilzunehmen. Im Lauf der nächsten Jahre wurde die internationale Beteiligung um europäische, aber auch außereuropäische Länder erweitert. Es wurde unter der wesentlichen Beteiligung unseres Kompetenzzentrums die Renal Tumor Study Group der SIOP (SIOP-RTSG) gegründet, die weltweit Mitglieder aufgenommen hat. 

Eine wesentliche Aufgabe der SIOP-RTSG ist die Durchführung klinischer Studien zur Behandlung von Nierentumoren im Kindes- und Jugendalter. Als nationales und internationales Kompetenzzentrum koordiniert unsere Klinik die zwei derzeit laufenden internationalen Studien UMBRELLA und Randomet. Die folgende Abbildung zeigt die momentan an den Studien teilnehmenden Länder. Es handelt sich um über 30 Länder aus ganz Europa, Südamerika (u.a. Brasilien, Argentinien, Chile, Peru) und Asien (u.a. China, Hongkong, Japan, Singapur). 

Innerhalb der Studien erhalten alle PatientInnen die weltweit bestmögliche Behandlung für ihren jeweiligen Tumor. Deutschlandweit ist durch diese Studien eine flächendeckende Versorgung aller PatientInnen mit einem Nierentumor auf höchstem Niveau gewährleistet. Qualitätskontrollen, Referenzuntersuchungen und Auflagen zur Durchführung dieser klinischen Studien garantieren allen PatientInnen zusätzlich die größte Sicherheit in der Behandlung. International sind die Studien in ein Netzwerk eingebunden in dem auch Nordamerika sich beteiligt und somit ein reger Erfahrungsaustausch in der Behandlung dieses bösartigen Tumors besteht. 

Weitere Informationen zu Studien über Nierentumoren im internationalen Bereich finden Sie auf der Renal Tumour Study Group Website. 

Insgesamt wurden seit 1989 ca. 4.000 PatientInnen mit einem Nierentumor bei uns registriert, in der gesamten SIOP-RTSG bereits über 10.000 PatientInnen. Eine Übersicht sämtlicher durchgeführter Studien der SIOP zum Nierentumor findet sich in Annals of Oncology (Graf N et al.: Fifty years of clinical and research studies for childhood renal tumors within the International Society of Pediatric Oncology (SIOP). Annals of Oncology 32(11):1327-1331, 2021; doi: 10.1016/j.annonc.2021.08.1749).       

Die Prognose kindlicher Nierentumoren ist in erster Linie abhängig vom Ansprechen auf die Behandlung, dem Stadium und der Histologie. Weiterhin spielen molekulare Faktoren eine wesentliche Rolle. Insgesamt liegt das Überleben nach Behandlung aktuell bei über 90%. 

Wesentliche Forschungsprojekte des Kompetenzzentrums zu kindlichen Nierentumoren:

1. Durchführung der internationalen multizentrischen UMBRELLA Studie zur Detektion neuer molekularer Risikofaktoren, die in zukünftigen Studien eine noch individualisiertere Stratifizierung der Behandlung ermöglichen sollen. (https://siop-rtsg.org/) 
2. Durchführung der internationalen multizentrischen randomisierten Randomet Studie zur Behandlung von Kindern mit metastasiertem Nephroblastom. (https://siop-rtsg.org/)
3. Untersuchung der miRNA im Blut zur initialen Diagnostik und zum Verlauf der Erkrankung als Biomarker. Diese Forschung wird zusammen mit dem Institut für Humangenetik, Prof. Dr. Meese, Dr. Nicole Ludwig. (https://www.uni-saarland.de/lehrstuhl/meese.html) 
4. Molekulare Untersuchung von Nierentumoren zusammen mit der AG Gessler an der Universität Würzburg (Prof. Dr. Manfred Gessler, Dr. Jenny Wegert). (https://www.med.uni-wuerzburg.de/ccc/krebsforschung/molecularly-targeted-therapies/ag-gessler/)
5. Entwicklung eines Oncosimulators zur Vorhersage des Ansprechens auf eine präoperative Chemotherapie zusammen mit Prof. Dr. Georgios Stamatakos, Nationale technische Universität, Athen, Griechenland (https://www.ece.ntua.gr/en/staff/400). 

Übersicht zu den aktuellen Forschungsprojekten

Der Schwerpunkt in der Forschung liegt auf multizentrisch, prospektiv und randomisiert durchgeführten klinischen Studien zu kindlichen Nierentumoren. Aktuell laufende klinische Studien sind nachfolgend aufgelistet.

UMBRELLA

Die multizentrische internationale Studie möchte klinisch relevante Standards in der Diagnostik und Therapie für alle kindlichen Nierentumoren innerhalb der SIOP etablieren, um so allen Kindern weltweit die gleiche Diagnostik und Behandlung zu ermöglichen. In der Studie soll neben einer standardisierten Bildgebung auch Biomaterial von allen PatientInnen gewonnen werden, um neue und bessere Risikofaktoren zur besseren stratifizierten Behandlung der Tumoren zu finden. Daneben wird nach molekularen Zielstrukturen gesucht, die neuartige Behandlungsmöglichkeiten eröffnen sollen. Hierüber soll die Prognose weiter verbessert und akute Nebenwirkungen als auch Langzeitfolgen minimiert werden.

Randomet

Randomet ist eine internationale prospektive multizentrische randomisierte Studie nach Arzneimittelrecht für Kinder mit einem metastasiertem Nephroblastom (Wilms Tumor). Bei dieser Studie wird die präoperative Chemotherapie zwischen der Standardtherapie mit AVD (Actinomycin, Vincristin und Doxorubicin) mit einer Kombination CEV (Carboplatin, Etoposid und Vincristin) verglichen. Ein Ziel ist die Reduktion der Kardiotoxizität durch Vermeiden von Anthrazyklinen (Doxorubicin) in der präoperativen Therapie. Die Studie wird bis zum Jahr 2028 PatientInnen rekrutieren. Erste Ergebnisse sind zwei Jahre nach Therapieende zu erwarten.

Oncosimulator

Der Oncosimulator ist ein Konzept der skalenübergreifenden integrativen Krebsbiologie, der als Softwaretool das Ansprechen eines Tumors auf therapeutische Maßnahmen innerhalb von klinischen Studien simuliert. Dies zielt darauf ab, klinische Entscheidungsprozesse bei PatientInnen durch geeignete Vorhersagemodelle zu individualisieren. Die Technologie des Oncosimulators als auch die klinischen Voraussetzungen und notwendigen medizinischen Daten werden verwendet, um Ergebnisse am Beispiel des Nephroblastoms zu generieren. Die Anpassung an klinische Gegebenheiten als auch die Validierung des Systems sind Bestandteile dieses Forschungsprojektes. Der Gebrauch von anonymisierten realen Daten vor und nach präoperativer Chemotherapie beim Nephroblastom innerhalb der SIOP-Studien stellen die Basis dieses Adaptations- und Validierungsprozesses dar. Es konnte bereits gezeigt werden, dass mit Hilfe realer klinischer Daten von PatientInnen und plausiblen Parametern des vorgestellten Modells eine gute Vorhersage des wirklichen Tumoransprechens möglich ist. Da es sich um ein lernendes adaptives System handelt, ist zu erwarten, dass sich mit der Zunahme durchgeführter Simulationen die Reliabilität weiter verbessern wird. Die erfolgreiche Durchführung einer solchen Simulation durch den Oncosimulator am Beispiel des Nephroblastoms kann als ,Test of Principle‘ angesehen werden und ist ein wichtiger Schritt hin zur klinischen Anwendung und der erste seiner Art weltweit. Diese Forschung wird zusammen mit Prof. Dr. Georgios Stamatakos von der Technischen Universität Athen, Griechenland durchgeführt und gehört in den Bereich der ‚in silico‘ Medizin. Der Oncosimulator ist im Rahmen mehrerer EU-Projekte (ACGT, p-Medicine, CHIC, TUMOR entwickelt worden, in denen die Klinik für Pädiatrische Onkologie eine wesentliche Rolle als Principal Investigator (p-medicine) und als Workpackage Leader spielte.

Althea

Althea ist ein EU-Projekt, das bei PatientInnen mit Krebserkrankungen psychologische und kognitive Beeinträchtigungen untersucht, die enorme Auswirkungen auf Wohlbefinden und Lebensqualität dieser PatientInnen haben können. Vorarbeiten unter Beteiligung der Klinik für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie waren die EU-Projekte CONTRACT, iMangeCancer und MyPal. In diesem Projekt, das im Oktober 2024 startet, soll eine Plattform erstellt werden, über die mentale Gesundheitsprobleme bei KrebspatientInnen und deren Familien möglichst frühzeitig überprüft und beobachtet werden können. Gleichzeitig soll das medizinische Personal in der Behandlung dieser PatientInnen unterstützt werden, um gezielten psychologischen Support frühzeitig zu ermöglichen. Insbesondere sollen PatientInnen mit einem hohen Risiko psychologischer und kognitiver Störungen eine schnelle und gezieltere Behandlung während der gesamten Krankheit angeboten bekommen können. Zusätzlich sollen Tools angeboten werden, die das medizinische Personal bei der Erreichung der Ziele unterstützen. Psychologische und kognitive Hilfen sind auch ein zentraler Bestandteil der Gesundheitsversorgung und -ökonomie. An dem Projekt nehmen 29 Partner aus ganz Europa teil.

Personal der Studienzentrale der Nierentumorstudien 

Wesentliche Publikationen zu kindlichen Nierentumoren 2024 (Weiterführende Publikationen)

Hélène Sudour-Bonnange, Harm van Tinteren, Gema L. Ramírez-Villar, Jan Godzinski, Sabine Irtan, Manfred Gessler, Tanzina Chowdhury, Georges Audry, Joerg Fuchs, Mark Powis, Cornelis P. van de Ven, Bruce Okoye, Naima Smeulders, Gordan M. Vujanic, Arnaud Verschuur, Aurore L’Herminé-Coulomb, Beatriz de Camargo, Joaquim Caetano de Aguirre Neto, Jens Peter Schenk, Mary M. van den Heuvel-Eibrink, Katy Pritchard-Jones, Norbert Graf, Christophe Bergeron, Rhoikos Furtwängler. Characteristics and outcome of synchronous bilateral Wilms tumour in the SIOP WT 2001 Study: Report from the SIOP Renal Tumour Study Group (SIOP-RTSG). Br J of Cancer, 2024; doi: 10.1038/s41416-024-02799-0 

Marvin Mergen, Nils Welter, Rhoikos Furtwängler, Patrick Melchior, Christian Vokuhl, Manfred Gessler, Clemens M. Meier, Leo Kager, Jens-Peter Schenk, Norbert Graf. The impact of the route to diagnosis in nephroblastoma.Cancer Med 13(10):e7226, 2024; doi: 10.1002/cam4.7226 

Justine N. van der Beek, Jens-Peter Schenk, Carlo Morosi, Tom A. Watson, Ana Coma, Norbert Graf, Tanzina Chowdhury, Gema L. Ramírez-Villar, Filippo Spreafico, Nils Welter, Kristina Dzhuma, Ronald R. de Krijger, Marry M. van den Heuvel-Eibrink, Annemieke S. Littooij. Diagnostic magnetic resonance imaging characteristics of congenital mesoblastic nephroma: a retrospective multi-center international society of pediatric oncology - renal tumor study group (SIOP-RTSG) radiology panel study. Pediatr Radiol 54(6):965-976, 2024; doi: 10.1007/s00247-024-05918-4 

Nils Welter, Gregor Metternich, Rhoikos Furtwängler, Ahmed Bayoumi, Marvin Mergen, Leo Kager, Christian Vokuhl, Steven Warmann, Jörg Fuchs, Clemens-Magnus Meier, Patrick Melchior, Manfred Gessler, Stefan Wagenpfeil, Jens-Peter Schenk, Norbert Graf.  How to improve initial diagnostic accuracy of kidney tumors in childhood? – A non-invasive approach. Int J Cancer 154(11):1955-1966, 2024; doi: 10.1002/ijc.34870

Gordan M. Vujanić, Norbert Graf, Ellen D’Hooghe, Kathy Pritchard-Jones, Christophe Bergeron, Harm van Tinteren, Rhoikos Furtwängler for the International Society of Paediatric Oncology Renal Tumour Study Group (SIOP-RTSG). Omission of adjuvant chemotherapy sith completely necrotic Wilms Tumor Stage I and Radiotherapy in stage III: The 30-year SIOP-RTSG experience. Pediatr Blood Cancer 71(3):e30852, 2024; doi: 10.1002/pbc.30852

Weitere Publikationen finden sich unter: https://siop-rtsg.org/index.php/publications

Wesentliche Publikationen zu den EU-Projekten und dem Oncosimulator (Weiterführende Publikationen)

Eleni Kolokotroni, Daniel Abler, Alokendra Ghosh, Eleftheria Tzamali, James Grogan, Eleni Georgiadi, Philippe Büchler, Ravi Radhakrishnan, Helen Byrne, Vangelis Sakkalis, Katerina Nikiforaki, Ioannis Karatzanis, Nigel J.B. McFarlane, Djibril Kaba, Feng Dong, Rainer M. Bohle, Eckart Meese, Norbert Graf, Georgios Stamatakos on behalf of CHIC Project Consortium.  A multidisciplinary hyper-modeling scheme in personalized in silico oncology: coupling cell kinetics with metabolism, signaling networks and biomechanics as plug-in component models of a cancer digital twin.  J Pers Med 14(5):475, 2024; doi: 10.3390/jpm14050475

Marcel Meyerheim, Norbert Graf, Anna Burns-Gebhart, Annette Sander. The MyPal-Child study: Design and preliminary outcomes (Chapter 6). In: The European MyPal study: Developing digital health for adults and children with cancer. Eds.: Sheila Payne, Yakubu Salifu, Dunja Begovic, and Anthony Greenwood. eBook: 2022, pp 47-58. Link to eBook

Tina Garani-Papadatos, Pantelis Natsiavas, Marcel Meyerheim, Stefan Hoffmann, Christina Karamanidou, Sheila A. Payne. Ethical Principles in Digital Palliative Care for Children: The MyPal Project and Experiences Made in Designing a Trustworthy Approach. Front Digit Health 4:730430, 2022, doi: 10.3389/fdgth.2022.730430

Kasra Mirzaie, Anna Burns-Gebhart, Marcel Meyerheim, Annette Sander, Norbert Graf. Emotion Regulation Flexibility and Electronic Patient-Reported Outcomes: A Framework for Understanding Symptoms and Affect Dynamics in Pediatric Psycho-Oncology.  Cancers (Basel) 14(16):3874, 2022; doi: 10.3390/cancers14163874 

Marcel Meyerheim, Anna Burns-Gebhart, Kasra Mirzaie, Tina Garani-Papadatos, Yvonne Braun, Norbert Graf. Challenges and Pitfalls for Implementing Digital Health Solutions in Clinical Studies in Europe. Front Digit Health 3:730680, 2021; doi: 10.3389/fdgth.2021.730680

Neben Studien zu kindlichen Nierentumoren und EU Projekten werden auch Forschungsprojekte aus dem Bereich Medizindidaktik und neue Technologien in der Lehre betreut:

Medical tr.AI.ning

Das Ziel dieses vom BMBF geförderten Verbundprojekts ist die Entwicklung einer KI-basierten Simulations- und Trainingsplattform (medical tr.AI.ning) zur Förderung des Clinical Reasoning angehender MedizinerInnen durch den Einsatz lebensnaher VR-Simulationen im Sinne der konstruktivistischen Lehrform eines situativen Lernens. Die zu vermittelnden Denk-, Handlungs- und Entscheidungsprozesse lassen sich in der Ausbildung aus Gründen des Patientenschutzes und der zunehmenden Spezialisierung der Universitätsklinika zu Zentren der Ultramaximalversorgung kaum systematisch und in einem Ich-Erleben trainieren. Dabei werden ÄrztInnen bereits zu Beginn Ihrer Karrieren mit komplexen Situationen konfrontiert und müssen unter herausfordernden Bedingungen konsequenzenreiche Entscheidungen treffen. 

In diesem Projekt werden die aktuellen Lehrkonzepte durch eine modulare virtuelle Trainingsplattform erweitert und der Kompetenzerwerb zukünftiger medizinischer Fachkräfte durch eine individuelle, realitätsnahe und situative Erfahrungswelt unterstützt. Das Training ist fokussiert auf face-to-face Szenarien ärztlichen Handelns an virtuellen PatientInnen sowie auf inter- und intraprofessionellen Fachgespräche. Dabei werden die Interaktions-partnerInnen durch intelligente und interaktive VR-Agenten innerhalb einer simulierten digitalen Umgebung dargestellt, welche in ihrer Funktionalität und Vielfalt durch den Einsatz von KI-Algorithmen, z.B. durch Augmentierung des Aussehens und Verhaltens, ermöglicht werden. Adaptive und vollständig interaktive Szenarien erlauben das Erleben und Erlernen alltäglicher bis hin zu hochspeziellen Symptomkonstellationen sowie die Anwendung ärztlicher Kernkompetenzen in bis dato nicht simulierbaren Grenzbereichen. Die nachhaltige Entwicklung dieses Projektes soll insbesondere durch eine gute Nutzerfreundlichkeit für Lernende und Lehrende gewährleistet werden. Letztere profitieren durch die Implementierung eines sog. Autorentools, welche Medizindidaktik-ExpertInnen ermöglicht, benutzerdefinierte Änderungen einzubinden oder neue Szenarien zu entwickeln, wodurch ein Werkzeug zur Generierung nutzer-adaptierter Lehrinhalte anvisiert wird. Weitere Informationen finden sich auf der Projektwebseite: https://medical-training-project.de/

Personal weiterer Forschungsprojekte

Publikationen zu medical tr.AI.ning

Marvin Mergen, Norbert Graf, Marcel Meyerheim. Reviewing the current state of virtual reality integration in medical education – a scoping review. BMC Med Educ 24(1):788, 2024;  doi: 10.1186/s12909-024-05777-5

Marvin Mergen, Marcel Meyerheim, Norbert Graf. Towards Integrating Virtual Reality into Medical Curricula: A Single Center Student Survey. Educ Sci 13(5):477, 2023; doi: 10.3390/educsci13050477 

Marvin Mergen, Marcel Meyerheim, Norbert Graf. Reviewing the current state of virtual reality integration in medical education – a scoping review protocol. Syst Rev 12(1):97, 2023; doi: 10.1186/s13643-023-02266-6

Marvin Mergen, Anna Junga, Benjamin Risse, Dimitar Valkov, Norbert Graf, Bernhard Marschall. Immersive training of clinical decision making with AI driven virtual patients – a new VR platform called medical tr.AI.ning. GMS J Med Educ 40(2):Doc18, 2023, doi: 10.3205/zma001600