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Mit dem Clustervorhaben nextAID³ – Nächste Generation der Kl-getriebenen Wirkstoffentdeckung und -entwicklung bewirbt sich die Universität des Saarlandes im Rahmen der Exzellenzstrategie des Bundes und der Länder. Mit dem aus dem Forschungsschwerpunkt NanoBioMed gewachsenen Cluster sollen neue und innovative Wege einer KI-getriebenen Wirkstoffforschung und -entwicklung beschritten werden.
Diverse Krankheiten sowie Resistenzen gegen antimikrobielle Wirkstoffe stellen eine Bedrohung für die Gesundheit einer wachsenden und alternden Gesellschaft dar. Die Wirkstoffentwicklung ist teuer und zu langwierig, um die benötigten neuen Medikamente kurzfristig zur Verfügung zu stellen. In unserem Exzellenzcluster nextAID³ wollen wir die Grundlagen legen, um Wirkstoffe effizienter zu kombinieren, indem wir die hiesigen Fortschritte in Künstlichen Intelligenz (KI) und experimenteller Forschung auf neuartige Weise kombinieren.
Dieser synergistische Ansatz erschließt das Potenzial von drei wichtigen Forschungsbereichen, die der pharmazeutischen Industrie weniger Anreize bieten: neue Naturstoffe mit breiter biologischer Aktivität, neue Antiinfektiva zur Überwindung mikrobieller Resistenzen sowie unkonventionelle Targets als Basis für neuartige Wirkmechanismen. Wir nutzen dabei das Potenzial der KI zur Hit-Identifizierung und Multiparameter-Optimierung, um die Wirkstoffforschung von synthetischen Molekülen und Naturstoffen voranzutreiben. Ein optimierter Wirkstofftransport wird durch innovative Ansätze unterstützt.
In unserem jungen nextAID³-Konsortium betreiben wir interdisziplinäre Wirkstoffforschung. Wir bauen auf die sichtbare Stärke der UdS mit ihrem Universitätsklinikum und den außeruniversitären Forschungseinrichtungen.
Unterstützt werden wir durch die vorhandene Forschungsinfrastruktur und den kürzlich gegründeten PharmaScienceHub, eine nachhaltige Kooperationsplattform in einem neuen Forschungsgebäude. Wesentliche strukturelle Ziele von nextAID³ sind die Vermittlung von interdisziplinären Kompetenzen für NachwuchsforscherInnen, die Gewährleistung von Gleichstellung und Diversität sowie die Schaffung transparenter, familienfreundlicher Karrierewege. Der Transfer neuer Technologien und Moleküle in die Industrie profitiert von einer ausgeprägten Kultur erfolgreicher Unternehmensgründungen an der UdS.
nextTALK
In der nextTALK-Reihe sprechen renommierte Forscherinnen und Forscher in Gastvorträgen zu aktuellen Themen rund um das Clustervorhaben.
Am 27. Juni 2024 hält Dr. David B. Konrad (LMU) einen Vortrag zu "Unlocking the Potential of Late-Stage Functionalization for Medicinal Chemistry by Integrating High-Throughput Experimentation with Geometric Deep Learning". Los geht es um 15 Uhr im HIPS (Seminarraum 0.27, Geb. E8 1, Campus Saarbrücken).
Abstract
Structural novelty and complexity render the synthesis of chemical target structures
challenging when aiming to access structure-activity relationships (SARs) in medicinal
chemistry. Late-stage functionalization (LSF), in this regard, provides the opportunity to
directly and economically modify both early building blocks or advanced molecules
which circumvents the necessity for establishing alternate synthetic routes to install
new substitution patterns. Synthetic methods for selective activation and modification of
C–H bonds on organic scaffolds are available for both directed and non-directed, as
well as chemo- and site-selective transformations. In addition to providing control over
the modification sites, the abundance of LSF procedures enables accessing a variety of
different modifications. To date, however, only few applications of LSF in drug
discovery have been published due to the difficulty in predicting the reaction outcome if
multiple functional groups and various types of C–H bonds with different bond strength,
electronic properties and steric environments are present. As a consequence, running
a successful LSF campaign using traditional workflows often requires time-consuming
resource-intensive experimentation, which might not feasible during medicinal
chemistry explorations. To approach this challenge, we have built a high throughput
experimentation (HTE) platform that provides semi-automated miniaturized low-volume
screenings to accelerate the performance of multiple transformations in parallel. In a
proof-of-concept study, we have investigated the regioselective introduction of boronic
esters into advanced drug-like molecules, which serve as synthetic handles for
installing a variety of different functional groups. As starting materials for our HTE
approach, we have chosen 23 structurally diverse drug molecules, 12 drug-like
fragments and 5 frequently occurring literature substrates, which culminated in the
performance of 956 reactions. Together with the group of Gisbert Schneider, we have
used the generated reaction data along with a literature dataset to train graph neural
networks. Our computational model, which considered the influence of steric and
quantum mechanical information, correctly predicted the reactivity of 81% of novel
substrates, while reaction yields for diverse reaction conditions were predicted with a
mean absolute error margin of 4–5%. The regioselectivity of the major products was
accurately captured in up to 90% of the cases studied.
References:
[1] D. F. Nippa, et al., CHIMIA 2022, 76, 258.
[2] D. F. Nippa, et al., Nat. Chem. 2024, 16, 239–248.
[2] D. F. Nippa, et al., Commun. Chem. 2023, 6, 256.
[2] D. F. Nippa, et al., ChemRxiv 2023, doi:10.26434/chemrxiv-2023-nfq7h-v2.
Am 6. Juni 2024 wird Prof. Dr. Stefan Laufer (Universität Tübingen) einen Gastvortrag mit dem Titel "Academic Drug Discovery: Fiction - Facts - Fantasy?" halten. Der Vortrag beginnt um 19 Uhr im HIPS (Geb. E8 1, Seminarraum EG).
Translationale Wirkstoffforschung im akademischen Umfeld galt lange Zeit als unmöglich, ist inzwischen aber an einigen Standorten, auch in Deutschland, gelebte Praxis. Das "Tübingen Center for Academic Drug Discovery" ist eine Plattform in der Exzellenzstrategie der Eberhard-Karls-Uiversität Tübingen und basiert auf der chemisch/pharmakologischen Validierung von genetisch identifizierten neunen Drug Targets.Am Beispiel eines siRNA-basierten Screens an Leberzellen wurden zwei neue Targets identifiziert, die rein akademisch bzw. im anderen Fall im Rahmen einer VC-basierten Ausgründung bis zum Proof of Concept am Menschen gebracht werden konnten. Der Vortrag stellt diese beiden Case Studies exemplarisch vor.
Am 5. Juni 2024 ist ab 15 Uhr Elodie Laine (Laboratory of Computational and Quantitative Biology, IBPS, Sorbonne University) zu Gast und spricht zum Thema "Expert-guided protein Language Models enable accurate and blazingly fast fitness prediction". Veranstaltungsraum ist der Seminarraum 0.01 in Gebäude E2 1.
Exhaustive experimental annotation of the effect of all known protein variants remains daunting and expensive, stressing the need for scalable effect predictions. I will introduce VespaG, a blazingly fast single amino acid variant effect predictor, leveraging embeddings of protein Language Models as input to a minimal deep learning model. To overcome the sparsity of experimental training data, we created a dataset of 39 million single amino acid variants from the human proteome applying the multiple sequence alignment-based effect predictor GEMME as a pseudo standard-of-truth. Assessed against the ProteinGym Substitution Benchmark (217 multiplex assays of variant effect with 2.5 million variants), VespaG achieved a mean Spearman correlation of 0.48 +/- 0.01, matching state-of-the-art methods such as GEMME, TranceptEVE, PoET, AlphaMissense, and VESPA. VespaG reached its top-level performance several orders of magnitude faster, predicting all mutational landscapes of the human proteome in 30 minutes on a consumer laptop (12-core CPU, 16 GB RAM).
Am 5. Juni 2024 spricht Alexey Gurevich, Helmholtz Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS), über "Hunting new antibiotics with computer science". Der Vortrag findet um 12:15 Uhr im CISPA, Gebäude E1 5, Raum 002, Campus Saarbrücken statt.
WHO describes antimicrobial resistance (AMR) as one of the top global public health and development threats, while the World Bank estimates its additional healthcare burden as US$ 1 trillion by 2050. One strategy to combat AMR is significantly speeding up and reducing the cost of discovering new antibiotics, particularly those existing in nature but evading all currentparticularly attempts to find them. Surprisingly, computer scientists play an increasingly important role in this endeavor. Modern biotechnology allows us to amass vast amounts of data on natural antibiotics and their tiny producers. However, specialized software and algorithms are the key to unlocking this wealth of information and turning it into medically important discoveries.
In my talk, I will demonstrate how computer science methods, from classical graph and string algorithms to deep learning, help transform antibiotic discovery into a high-throughput technology and realize the promise of already collected and rapidly growing biological datasets. The particular focus will be on analyzing sequencing (strings over the DNA alphabet of {A, C, G, T} letters) and mass spectrometry data (two-dimensional arrays of floating point values). In both cases, we deal with noisy experimental data, often rely on heuristics to make the processing time reasonable, and finally, get biologically relevant findings suitable for verification by our wet-lab collaborators.
Presenter: Alexey Gurevich
Am 23. Mai 2024 wird Alexander Tkatchenko (Universität Luxemburg) über "AI (R)Evolution in (Quantum) Chemistry and Physics" sprechen. Der Gastvortrag findet um 16:30 Uhr in Gebäude E2.1, Raum 0.01 (Campus Saarbrücken) statt.
Abstract
Learning from data has led to paradigm shifts in a multitude of disciplines, including web, text and image search and generation, speech recognition, as well as bioinformatics. Can machine learning enable similar breakthroughs in understanding (quantum) dynamics of molecules and materials? This is an especially relevant question given that quantum mechanical predictions are now within experimental uncertainties for complex molecular systems (https://www.nature.com/articles/s41586-023-06587-3).
Aiming towards a unified machine learning (ML) model of molecular interactions in chemical space, I will discuss the potential and challenges for using ML techniques in chemistry and physics. ML methods can not only accurately estimate molecular properties of large datasets, but they can also lead to new insights into chemical similarity, aromaticity, reactivity, and molecular dynamics. For example, the combination of reliable molecular data with ML methods has enabled a fully quantitative simulation of protein dynamics in water (https://www.science.org/doi/full/10.1126/sciadv.adn4397). While the potential of machine learning for revealing insights into molecules and materials is high, I will conclude my talk by discussing the many remaining avenues for development.
Am 15. Mai 2024 wird Prof. Dr. Matthias Rarey (Computational Molecular Design, Universität Hamburg) im Rahmen der nextTALK Reihe zum Thema "Algorithms that Matter: Examples from Cheminformatics and Structure-Based Drug Design" sprechen.
Der Vortrag findet von 9 bis 10 Uhr im Gebäude E2 1, Raum 0.01 (Campus Saarbrücken) statt.
Am 8. Mai 2024 wird Rayan Chikhi (Institut Pasteur) einen Gastvortrag zu "Sequence bioinformatics on really big data: petabase-scale sequence alignment catalyses viral discovery" halten. Der Vortrag beginnt um 15 Uhr in Gebäude E2.1, Raum 0.01 (Campus Saarbrücken).
Abstract: Petabytes of valuable sequencing data reside in public repositories, doubling in size every two years. They contain a wealth of genetic information about viruses that would help us monitor spillovers and anticipate future pandemics. We have developed a bioinformatics cloud infrastructure, named Serratus, to perform petabase-scale sequence alignment. With it we analyzed all available RNA-seq samples (5.7 million samples, 10 petabytes) and discovered ten times more RNA viruses than previously known, including a new family of coronaviruses (Edgar et al, Nature, 2022). In this talk, I will present the computational infrastructure and the biological analyses. More recently, we have performed SRA-scale genome assembly, and I will briefly talk about the current state of this project (Logan/IndexThePlanet).
Am 8. April 2024 wird Kenneth Atz, KI-Wissenschaftler bei Roche, einen Vortrag zum Thema "Medicinal Chemistry in the Era of Geometric Deep Learning: From Generative Design to Synthesis Prediction" halten, der den Auftakt zu unserer nextTALK-Vortragsreihe bilden wird. Der Vortrag findet persönlich am HIPS (Gebäude E8.1, Seminarraum, Erdgeschoss) um 15 Uhr statt.
Sprecherinnen
Designierte Sprecherin
Anna Hirsch ist Professorin für Medizinische Chemie an der UdS und leitet die Abteilung für Wirkstoffdesign und Optimierung am Helmholtz Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS).
Die Hirsch-Gruppe verfolgt eine strukturbasierte rationale Designstrategie, bei der sie sich auf biologisch relevante, häufig wenig erforschte Enzyme, Transporter und Regulatoren aus Bakterien oder Parasiten konzentriert. Die Gruppe verwendet diverse biophysikalische Methoden, um Wechselwirkungen zwischen Substanzen und ihren Zielproteinen zu untersuchen, und setzt zahlreiche in vitro- und zellbasierte Assays zur Evaluierung neuartiger Anti-Infektiva ein. Basierend auf diesen Ergebnissen erfolgt die Multiparameter-Optimierung der Wirkstoffe.
Martina Sester ist Professorin für Transplantations- und Infektionsimmunologie und Abteilungsleiterin des Instituts für Infektionsmedizin an der Universität des Saarlandes.
Ihre Abteilung für Transplantations- und Infektionsimmunologie wurde im Jahre 2009 als interdisziplinäre Abteilung zur Verknüpfung grundlagenorientierter Fragestellungen mit patientennaher Forschung gegründet. Die wissenschaftlichen Schwerpunkte umfassen die Regulation zellulärer Immunantworten gegen klinisch relevante Erreger sowie gegen Spendergewebe nach Organtransplantation. Ein weiterer Fokus liegt auf dem Monitoring infektiöser Komplikationen unter Immunsuppression und auf der Quantifizierung der Wirkstärke von Immunsuppressiva.
Andrea Volkamer ist Professorin für „Data Driven Drug Design“ an der Universität des Saarlandes sowie assoziierte Wissenschaftlerin am Helmholtz Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS).
Der Forschungsschwerpunkt von Prof. Volkamer ist datengetriebenes Wirkstoffdesign mit Fokus auf Methodenentwicklung und -anwendung. Die Gruppe entwickelt Methoden an der Schnittstelle von struktureller Bioinformatik und Chemieinformatik mit besonderem Interesse an strukturbasierten maschinellen Lernansätzen, die im Kontext des computergestützten Wirkstoffdesigns, insbesondere der Kinaseforschung, und der in silico Toxikologie angewendet werden.
Beteiligte Institutionen
Die Universität des Saarlandes (UdS) ist eine mittelgroße Universität in Deutschland und Mitglieder der Universitätsallianz UA11+. Als Volluniversität deckt sie ein breites inhaltliches Spektrum in Lehre und Forschung ab. Die Schwerpunkte Informatik, NanoBioMed und Europa bilden den Kern der exzellenten Forschung.
Der Forschungsschwerpunkt „NanoBioMed – Leben und Materie“ führt dabei Naturwissenschaften und Medizin zusammen. Im Mittelpunkt steht interdisziplinäre und innovative Forschung in den Bereichen Medizin, Pharmazie, Lebenswissenschaften, Biotechnologie, Informatik und Bioinformatik.
Die Fachrichtungen Biowissenschaften, Chemie, Informatik, Materialwissenschaft und Werkstofftechnik, Pharmazie, Physik, Systems Engineering sowie die klinische und theoretische Medizin arbeiten dabei eng mit den fakultätsübergreifenden Zentren für Human- und Molekularbiologie, Bioinformatik und Biophysik sowie mit verschiedenen außeruniversitären Forschungseinrichtungen zusammen.
Das CISPA Helmholtz-Zentrum für Informationssicherheit ist eine nationale Großforschungseinrichtung innerhalb der Helmholtz-Gemeinschaft. Das CISPA widmet sich hochmoderner Grundlagenforschung in Kombination mit innovativer anwendungsorientierter Forschung in Cybersicherheit, Privacy und Künstlicher Intelligenz.
Das Deutsche Forschungszentrum für Künstliche Intelligenz (DFKI) forscht an „KI für den Menschen“ und orientiert sich dabei an gesellschaftlicher Relevanz und wissenschaftlicher Exzellenz in den entscheidenden zukunftsorientierten Forschungs- und Anwendungsgebieten der KI.
Das DFKI ist überzeugt, dass KI-Techniken helfen, gesamtgesellschaftliche Herausforderungen wie den menschengemachten Klimawandel, soziale Ungerechtigkeiten und den Kampf gegen gefährliche Krankheiten erfolgreich anzugehen und setzt sich für diese Aufgaben mit großer Energie ein. Als das größte unabhängige Forschungszentrum für KI weltweit initiiert, realisiert und unterstützt es zahlreiche Aktivitäten, um verlässliche und vertrauenswürdige KI aus Deutschland und Europa im internationalen Wettbewerb ganz vorn zu platzieren.
Das Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS) wurde 2009 als eines der ersten Helmholtz-Institute bundesweit durch das Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) gemeinsam mit der Universität des Saarlandes gegründet.
Das am Saarbrücker Campus gelegene HIPS ist das erste Forschungsinstitut in Deutschland, welches sich explizit der pharmazeutischen Forschung widmet. Der Fokus liegt auf der Entwicklung neuer Antiinfektiva, sowie deren Anpassung auf die Anwendung am Menschen (translationale Forschung).
Das Leibniz Institute für Neue Materialien (INM) vereint multidisziplinäre Wissenschaft und materialorientierten Technologietransfer unter einem Dach. Chemie, Physik, Biologie, Materialwissenschaft und Engineering wirken in enger Kooperation auf hohem Niveau zusammen. Ein wesentlicher Fokus der Arbeit ist die Übertragung von biologischen Prinzipien auf das Design neuer Materialien, Strukturen und Oberflächen.
Die Ergebnisse finden Einsatzmöglichkeiten in biegsamen Displays und intelligenten Greifarmen, leistungsstarken Batterien und effizienten Solarzellen sowie Technologien für personalisierte Therapien und die regenerative Medizin.